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Sclerodermia e concepimento

Sclerodermia e concepimento

La sclerodermia o sclerosi sistemica (SSC, dal greco antico skleroderma ovvero “pelle dura”) è una malattia infiammatoria, di origine ignota e di tipo autoimmune, classificata tra le connettiviti, in cui il sistema immunitario, che solitamente difende l’organismo dagli agenti patogeni, attacca i tessuti. Questo “auto-attacco” è diretto in primo luogo alla pelle ed è caratterizzato da una diffusione infiammatoria anomala che porta alla fibrosi (ossia un ispessimento della cute) e al malfunzionamento del microcircolo periferico, con il risultato di una pelle dura, lucida, poco elastica.

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In alcuni casi, questo attacco può interessare gli organi interni (polmoni, tratto digerente, reni, cuore), determinandone un irrigidimento. Le donne in età fertile, affette da sclerodermia sistemica già diagnosticata, dovrebbero - pertanto - pianificare la gravidanza con malattia in fase di stabilizzazione, per ridurre il rischio di crisi renale e le altre possibili complicanze.

Donne più colpite degli uomini

In Italia la prevalenza della malattia è di circa 20mila malati. Ogni anno si registra un’incidenza di circa 300 nuovi casi. Ciò la rende una malattia rara. Il picco massimo di incidenza si registra tra la terza e la quinta decade di vita. Le donne sono colpite più degli uomini, con un rapporto di circa 3:1. Questa differenza si accentua con l’età fertile, in cui l’incidenza nel sesso femminile rispetto al sesso maschile raggiunge un rapporto superiore o uguale a 8:1. È solitamente preceduta, per anni, nel 90% dei casi dal fenomeno di Raynaud, che implica alterazioni cutanee, muscoloarticolari, gastrointesinali, polmonari, tiroidee (solitamente ipotiroidismo), cardiache e renali.

Ignote le cause della malattia

Le cause specifiche che portano alla malattia non sono ancora chiare, nonostante esistano diversi studi in materia. Come altre malattie autoimmuni è molto probabile che ci siano più fattori scatenanti che, combinandosi insieme, ne determinano appunto l’insorgenza. Nelle ricerche di settore viene ipotizzata l’associazione con alcune infezioni (CMV, parvovirusB19, Borrelia) che potrebbero incoraggiarne quantomeno l’avvio. Ma non si tratta di una malattia infettiva. E non è nemmeno una patologia genetica, anche se alla base c’è un background genetico predisponente. Però - sembra almeno questo aspetto sicuro -, non si eredita dai genitori e non si trasmette ai figli. Un aspetto importante per le donne che cercano una gravidanza e che sanno di essere ammalate. Tuttavia, non è raro che nella famiglie dei pazienti con sclerodermia ci sia una più alta incidenza di patologie autoimmuni. Anche diverse, ma pur sempre legate al sistema immunitario. In alcuni casi i pazienti affetti da sclerodermia possono sviluppare altre malattie autoimmuni: le più frequenti, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto e cirrosi biliare primitiva. Tornando alla sclerodermia, sono stati nel tempo assolti anche i vaccini e l’alimentazione come cause scatenanti. E, ad oggi, non esistono metodi per prevenirla né tantomeno per prevedere il suo sviluppo.

Sintomi più o meno evidenti

Il sintomo più evidente della sclerodermia è la fibrosi, ossia un ispessimento della cute e degli organi interni, quali polmoni, tratto digerente, reni, cuore. Solitamente sono colpite le mani, gli avambracci, i piedi, il viso e la parte alta del torace. Inizialmente la cute è edematosa e dura, in seguito diventa aderente ai tessuti sottostanti e liscia. E’ particolare l’aspetto del viso in cui la pelle della fronte e intorno agli occhi diventa liscia, senza pliche, scompare la mimica e l’espressività del volto, il naso è affilato, le labbra sono molto sottili e l’apertura della bocca è ridotta rispetto al normale.

La malattia può quindi interessare solo la pelle e/o il sottocute (forma localizzata, SL), oppure anche gli organi interni (sclerosi sistemica, SS). Nei bambini la forma in assoluto più comune è la forma localizzata, che copre circa il 95% dei casi totali. E’ raro che la forma localizzata possa evolvere in sclerosi sistemica. Si manifesta in maniera molto variegata:

  1. Può interessare in maniera lineare un intero arto (“sclerodermia lineare”) o il volto (“sclerodermia a colpo di sciabola”); 
  2. Può presentarsi come chiazze (“morfea”) singole o multiple e addirittura penetrare negli strati sottocutanei, interessando anche il muscolo e l’osso. Queste lesioni, specialmente all’inizio, quando prevale l’infiammazione, possono essere circondate da un caratteristico orletto rosso-lilla (“liliac ring”). Con il tempo la lesione evolve diventando più o meno brunastra, quindi pigmentata, andando poi incontro a impallidimento (fase della fibrosi). 
  3. Andando oltre l’aspetto visibile, ciò che caratterizza in maniera particolare la sclerodermia è la particolare sensazione di pelle dura che si prova toccando la cute.

Per quanto riguarda la più rara sclerosi sistemica (SS), questa si manifesta con un coinvolgimento diffuso di tutta la pelle che diventa nel tempo lucida, dura e fibrosa. Nel corso degli anni si viene a delineare un quadro caratteristico delle mani, che diventano sempre più rigide somigliando quelle di una bambola (con impossibilità a compiere determinati movimenti), e ad un appiattimento delle rughe cutanee con un aspetto particolarmente affilato del naso e della bocca, che diventa molto piccola (“microstomia”). Si tratta di quadri difficilmente visibili in età pediatrica.

Il fenomeno di Raynaud (che si osserva frequentemente anche nella popolazione sana e che è caratterizzato da crisi in cui le dita diventano bianche – per la costrizione dei vasi sanguini- e poi rosse e blu – per la massiva dilatazione successiva dei vasi-) è particolarmente espresso in questi pazienti e può portare alla formazione di ulcere digitali. La Sclerodermia Sistemica è segnata da una prognosi molto più severa rispetto alla Sclerodermia Localizzata, in quanto caratterizzata dal coinvolgimento degli organi interni. Tipicamente si sviluppa una malattia polmonare (prima causa di mortalità in questi pazienti), caratterizzata da ipertensione e fibrosi, con conseguente ridotta capacità di scambiare i gas. La malattia può coinvolgere anche il sistema digerente (portando a disturbi della motilità, difficoltà nella digestione, malassorbimento, ecc.), i reni e il cuore. E’ quindi fondamentale che il medico che segue i pazienti con SS valuti in maniera periodica la funzionalità di tutti questi organi ed apparati.

Aspetti clinici

Gli aspetti clinici della malattia sono fondamentali, anche in virtù del trattamento terapeutico da seguire. 

  • Forme localizzate: a localizzazione cutanea con aree cutanee ispessite e secche, presenti generalmente a livello di avambraccio e mano; 
  • Forme sistemiche: associate al fenomeno di Raynaud e al coinvolgimento di organi a livello sistemico, come l’esofago (80% dei casi), polmoni (45%), cuore (40%), reni (35%);
  • Sindrome CREST: caratterizzata da calcinosi, fenomeno di Raynoud, coinvolgimento esofageo, sclerodattilia e teleangectasia;
  • Sclerodermia “sine scleroderma”: sono coinvolti gli organi interni ma non si ritrova evidenza clinica di interessamento cutaneo;
  • Sindrome da “Overlap Clinico”: sovrapposizione della sitnomatologia sclerodermica a sintomi tipici di altre malattie reumatiche/connettiviti (polimiosite, dermatomiosite, LES).

In recenti studi è stato riscontrato un aumentato rischio di malattia trombo-embolica nelle pazienti affette da sclerodermia sistemica; tale rischio risulta essere più elevato durante il primo anno di malattia clinicamente attiva. L’ipomotilità esofagea e l’incompetenza dello sfintere esofageo inferiore sono spesso le prime manifestazioni viscerali descritte della Sclerodermia Sistemica. I sintomi derivano principalmente dal reflusso gastroesofageo cronico, con conseguente esofagite cronica e formazione di stenosi, esofago di Barrett e microaspirazione polmonare.

FENOMENO DI RAYNOUD: vasospasmo eccessivo che consegue ad uno stimolo fisiologico di vasocostrizione per stimoli simpatici (emozione, spavento) o passaggio da ambienti caldi a freddi. MALATTIA DI RAYNOUD: fenomeno secondario ad altre patologie, come sclerodermia, Lupus eritematoso sistemico, Sindrome di Sjögren, malattie ematologiche che alterano la viscosità del sangue, Dermatomiosite, Iatrogeno a uso di farmaci quali betabloccanti.

Alterazioni e patogenesi

L’eziologia della sclerodermia rimane sconosciuta. I tre tipi cellulari attivati e coinvolti nella malattia sono:

  • fibroblasto (fibrosi cutanea e viscerale); 
  • cellula endoteliale (anomalie vascolari a livello delle piccole arterie); 
  • linfociti T e linfociti B (alterazioni dell'immunità cellulare e umorale).

In particolare, si ha un aumento della deposizione delle fibre di collagene. Non aumenta il numero dei fibroblasti, ma aumenta la loro attività: secernono macromolecole e collagene che si ammassano tra loro. Il risultato è il tipico ispessimento cutaneo. I segni immunologici principali della patologia sono costituiti dalla presenza di autoanticorpi “anti-nucleo”, riscontrabili nel 95% dei casi.

Cosa succede all’organismo

La sclerodermia è dovuta a più fattori scatenanti. E alla base ha cambiamenti a livello fisico:

  • Alterazioni vascolari del microcircolo dovute ad anomalie dell’endotelio (piccole cellule che formano il rivestimento interno dei vasi); 
  • Alterazioni di tipo fibrosante e sclerotizzante di cute, polmoni, cuore e tratto gastrointestinale; 
  • Presenza in più del 90% dei pazienti di autoanticorpi.

Diagnosi

La diagnosi è solo clinica e, spesso, non è necessaria la conferma tramite biopsia. I test di laboratorio servono, piuttosto, a escludere altri quadri patologici o a monitorare il coinvolgimento di altri organi. I bambini con la sclerodermia, infatti, possono avere la predisposizione a sviluppare altre malattie autoimmuni (ad esempio la tiroidite autoimmune) e fino al 25% dei bambini con SL può sviluppare sintomi extra-cutanei come ad esempio l’artrite. Bisogna sempre andare a cercare un’infiammazione dell’occhio (uveite), che può essere presente senza dare segni evidenti. Le forme di sclerodermia localizzata possono determinare degli esiti cronici come atrofia locale, impotenza funzionale o calcificazioni.

Esami indicati:

  • Gli esami più utilizzati risultano essere i test di laboratorio per la ricerca in circolo di auto-anticorpi ANA/ENA e la capillaroscopia. 
  • In una seconda fase o in follow up, il medico può prescrivere esami utili a monitorare la funzionalità esofagea (manometria esofagea), cardiaca (ecocardiogramma) e/o polmonare (TAC del torace ad alta risoluzione). 
  • Da un punto di vista genetico, è stata osservata una blanda correlazione con gli alleli HLA-DRB1*01 e HLA-DRB1*11. 
  • La presenza degli alleli HLA-B*57 e HLA-Cw*14 avrebbe invece una funzione protettiva.

Terapia consigliata

Essendo la fibrosi il risultato finale ed irreversibile della cascata infiammatoria, l’obiettivo principale della terapia è di spegnere l’infiammazione per ridurre la produzione di tessuto fibroso. Non esistono ancora delle linee guida che stabiliscano in maniera definitiva quale sia il trattamento ideale. Inoltre, la malattia ha una storia naturale abbastanza imprevedibile ed in alcuni casi l’infiammazione si risolve in maniera spontanea, per cui si può decidere talvolta di non eseguire alcun trattamento. In altri casi, piuttosto, la malattia è più aggressiva per cui la terapia diventa necessaria.

I farmaci più utilizzati sono i corticosteroidi, il metotressato e la grande famiglia dei farmaci biologici (ovvero farmaci immunomodulanti prodotti mediante tecniche di bioingegneria). La scelta del trattamento deve essere individuale, in base alla persona e alle caratteristiche della malattia: dipende, infatti, da molteplici fattori ed è spesso il risultato della consultazione tra diversi specialisti (dermatologo, reumatologo, pneumologo ecc.). Accanto alla terapia farmacologica è importante l’esercizio costante della fisioterapia per mantenere allenata la muscolatura e mobili le articolazioni che, sotto l’effetto tirante della pelle indurita, potrebbero andare incontro ad atrofia-rigidità. Qualora comparissero deformazioni degli arti sarà importante confrontarsi con gli ortopedici e con i fisiatri in merito alla necessità di ortesi o plantari.

L'impatto nella vita di tutti i giorni

Nella maggior parte dei casi la sclerodermia consente di condurre una vita normale e piena di gratificazioni. La pratica dello sport è da incoraggiare assolutamente, in quanto opera da “auto-fisioterapia”, mantiene le masse muscolari trofiche, le articolazioni mobili e sottopone anche la pelle ad una sorta di ginnastica. Certamente, il coinvolgimento esteso di un arto con deformità/atrofia o la presenza di una sclerosi sistemica con coinvolgimento polmonare possono rendere alcune attività particolarmente faticose. Per questo motivo, dovrà essere scelto lo sport che più si addice al malato. Non ci sono limitazioni all’attività sessuale o al concepimento, anche se alcuni farmaci possono però avere un potenziale tossico per il feto. Pertanto, è fondamentale consultarsi con il proprio medico riguardo a contraccezione e gravidanza. Come tutte le malattie croniche, possono essere presenti dei disturbi ansioso-depressivi, alterazioni del sonno, conflittualità familiare, apatia, ecc. In certi casi può quindi essere importante il supporto di una figura competente (psicologo).

Evoluzione in età adulta

La sclerodermia localizzata ha di solito un andamento autolimitante, con una fase iniziale acuta di infiammazione, seguita da un periodo di stabilità, della durata di qualche anno, in cui può manifestarsi un rimodellamento della cute che si ammorbidisce. Le lesioni, tuttavia, non scompaiono mai del tutto e generalmente permangono delle alterazioni della pigmentazione. Le forme di sclerodermia lineare o profonda sono generalmente associate a un numero maggiore di esiti. Esistono comunque dei casi di sclerodermia lineare della durata di più di 20 anni. Sono inoltre descritti rari casi di evoluzione di sclerodermia lineare (SL) in sclerodermia sistemica (SS). La sclerodermia sistemica, a differenza di quella lineare, è una malattia potenzialmente mortale con un andamento lentamente progressivo e cronicizzante. La prognosi dipende, in larga misura, dal coinvolgimento viscerale (in particolare dalla fibrosi polmonare e cardiaca) e dalla risposta alla terapia (che tuttavia è estremamente variabile da paziente a paziente). In ogni caso, non è possibile prevedere in maniera certa l’evoluzione della malattia.

Effetto della gravidanza sulla sclerodermia

L’associazione della malattia con la gravidanza è un evento eccezionale (condizione di infertilità data dalla patologia sistemica). In oltre il 10% dei casi della forma sistemica diffusa in gravidanza, con coinvolgimento renale, si verifica un grave e rapido peggioramento della sintomatologia. Al contrario, la forma a localizzazione cutanea della patologia risulta avere un andamento generalmente benigno. La positività di alcuni patterns anticorpali (Anti-RNA polimerasi III) si associa invece a un outcome negativo durante la gravidanza. La gravidanza tende piuttosto a migliorare il quadro sintomatologico della malattia di Raynoud, come risultato della vasodilatazione sistemica e dell’aumentato flusso sanguigno. Durante il periodo post-partum, le donne con interessamento sistemico (in particolare polmonare) sono a rischio di peggioramento clinico della patologia. La progressione della malattia durante o dopo la gravidanza è rara, ma non impossibile. La complicanza più grave è la crisi renale, caratterizzata da ipertensione maligna e importante riduzione della funzione renale. Questa complicanza non sembra tuttavia essere dovuta direttamente alla gravidanza, ma può comprometterla gravemente.

Effetto della sclerodermia sulla gravidanza

Il 70-80% delle gravidanze ha un esito positivo, migliore nelle donne che non hanno un coinvolgimento sistemico (degli organi interni). Le donne affette da sclerodermia hanno inoltre un aumentato rischio di aborto spontaneo, di parto pretermine, IUGR e neonati SGA, con le conseguenti complicanze. Il rischio di parto pretermine è maggiore nelle pazienti con sclerosi sistemica (65% di incidenza), rispetto alle pazienti con sclerosi localizzata cutanea (20% di incidenza). Il rischio di preeclampsia, di restrizione di crescita fetale e di mortalità perinatale è correlato alla vasculopatia placentare ed è aumentato, in caso di coinvolgimento sistemico della patologia. Il rischio di patologie ipertensive della gravidanza è stato riportato essere il doppio nelle donne affette da sclerodermia, indipendentemente dal sottogruppo della patologia. La malattia renale è comune nei pazienti con sclerodermia sistemica. È estremamente difficile distinguere la crisi renale dovuta alla sclerodermia sistemica dalla preeclampsia. La crisi renale è una sindrome acuta con sviluppo di ipertensione maligna, proteinuria e insufficienza renale associata a modificazioni microangiopatiche alla biopsia renale con comparsa di arterie renali a "buccia di cipolla" a causa della proliferazione endoteliale. Non è chiaro se la gravidanza sia associata ad un’aumentata incidenza di crisi renale tra i pazienti con sclerodermia sistemica preesistente. È stata osservata una morbilità estremamente elevata tra coloro che sviluppano una crisi renale durante la gravidanza. Nelle pazienti con sclerodermia sistemica e malattia renale attiva dovrebbe essere eseguito un counselling riguardo all’elevata morbilità e mortalità associate alla gravidanza. Nonostante siano generalmente controindicati in gravidanza, i benefici derivanti dall’utilizzo degli ACE inibitori nelle crisi renali in pazienti con sclerodermia superano i rischi per il feto, e il loro uso è giustificato in tali situazioni. Le donne affette da sclerodermia sistemica già diagnosticata dovrebbero pianificare la gravidanza con malattia in fase di stabilizzazione, per ridurre il rischio di crisi renale e le altre possibili complicanze. In fase preconcezionale dovrebbe essere valutata la presenza di fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, coinvolgimento cardiaco e la funzionalità renale. La gestione della gravidanza nelle pazienti con sclerodermia dovrebbe essere affidata ad un centro di gravidanze alto rischio a causa dell’alta frequenza di complicanze. In caso di coinvolgimento d’organo severo (ipertensione polmonare, fibrosi polmonare severa, coinvolgimento renale) la gravidanza dovrebbe essere sconsigliata.

Conclusioni

E’ ormai accertato che le malattie autoimmuni sono più frequenti nelle donne che negli uomini. Il reale motivo di questa differenza non è noto, ma è stato spesso imputato al ruolo degli ormoni femminili. Non tutte le malattie autoimmuni, però, hanno il picco di incidenza durante l’età fertile, quando il tasso ormonale è più alto. La sclerodermia, ad esempio, è più frequente intorno all’età della menopausa, dopo che una donna ha già avuto dei figli. Recentemente, proprio alla gravidanza è stato attribuita la capacità di innescare la malattia stessa. Proprio perché costituisce una sfida immunologica per la madre, dal momento che la metà dei geni del bambino sono di origine paterna e le sono quindi estranei. Inoltre, la placenta non costituisce una barriera capace di separare in modo assoluto madre e figlio, a tal punto che le cellule del feto sono in grado di attraversare la placenta e di entrare nel circolo materno e persistere vive, in piccolissime quantità, anche per molti anni dopo il parto. E' in ogni caso risaputo che la sclerodermia è una malattia rara, di origine ignota, e che attualmente non sembrano essere disponibili trattamenti che sembrino influenzare la progressione della patologia. Pertanto, la gestione della clinica si basa sul trattamento farmacologico della sintomatologia. Ma la ricerca prosegue, anche in questo settore della medicina.

 

Federica Cappelletti
Giornalista Medico Scientifica
Editor in Chief

 

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