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Infezioni e concepimento

Infezioni e concepimento

L’epatite C è una infezione causata da un virus (HCV) a RNA. E’ uno dei virus più comuni in Italia, ma molti portatori non sanno di averlo. L'Italia è uno dei paesi europei con il maggior numero di malati, oltre 1,5 milioni. Nel mondo secondo l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), nel mondo ci sono 150 milioni di persone con l’epatite C cronica, e 350-500mila morti per questa infezione.

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Circa il 40-50% delle infezioni diventa cronica e una parte di queste degenera in cirrosi. Ogni anno muoiono 17mila persone per cirrosi epatica, inoltre, è stato calcolato che l’infezione da epatite C genera una spesa annua per il Sistema Sanitario Nazionale di circa 520 milioni di euro.

La sua distribuzione è ubiquitaria, con una prevalenza nella popolazione generale che va dallo 0,3% all’1,4%. La frequenza di infezione in una popolazione normale di donne gravide è calcolata intorno allo 0,55-2,9%. Tali percentuali aumentano nei gruppi ad alto rischio di contrarre l’infezione.

Baby boomers o portatori di infezione

Ad essere portatori dell’infezione sono soprattutto i cosiddetti 'baby boomers', che si sono infettati prima che si isolasse il virus a causa di trasfusioni, strumenti chirurgici non sterilizzati e cattive condizioni igieniche. Per quanto riguarda i nuovi casi, il sistema Seieva, gestito dall’Istituto Superiore di Sanità, ha registrato una stabilizzazione dei tassi tra 0,2 e 0,3 per 100.000 abitanti, a partire dal 2009. Un dato, rilevato negli ultimi anni, è l’aumento dell’età dei nuovi casi, tanto che nel 2013 la fascia di età maggiormente colpita è stata quella 35-54 anni, mentre riguardo alla distribuzione per genere c’è equilibrio tra uomini e donne.

Fattori di rischio

I maggiori fattori di rischio sono: interventi chirurgici, rapporti sessuali non protetti e uso di droghe per via endovenosa.

Nuove terapie contro il virus

La nuova molecola sofosbuvir - capace di eliminare la malattia e attualmente autorizzata in Italia - è un inibitore della Rna polimerasi, un enzima indispensabile al virus per replicarsi. Contrariamente alle altre terapie, che al massimo tengono sotto controllo il virus nel 50-70% dei casi, questa, nei test sui pazienti, ha raggiunto la totale eradicazione su una percentuale superiore al 90%. Negli Usa la terapia, dal costo di 84mila dollari (66mila euro) a paziente, è già stata data a circa 70mila malati. In Europa alcuni paesi come la Germania, che hanno relativamente pochi casi, l’hanno adottata subito, mentre altri 14, fra cui l'Italia e la Francia, hanno iniziato una trattativa per poter abbassare il prezzo. Nel giro di 2-3 anni sono comunque in arrivo altri cinque o sei farmaci della stessa classe, tutti egualmente promettenti.

Nuove linee guida per diagnosi e trattamento dell’infezione

La Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) ha pubblicato le nuove linee guida con diagnosi, management e trattamento dell’infezione da HCV in gravidanza. Il documento è stato succesivamente approvato dall’American College of Obstetricians and Gynecologists.

Epatite C e gravidanza

Negli Stati Uniti, l’1-2.5% delle gravide sono affette da epatite C e nel 5% dei casi avviene trasmissione del virus da madre a feto. Essa può compiersi in utero o durante il parto e aumenta il rischio di outcomes fetali avversi quali IUGR e basso peso alla nascita. La prima raccomandazione è quella di sottoporre le donne con aumentato rischio per l’epatite C (vedi foto n 1) a screening per anticorpi anti-HCV. Gravide con HCV:

  • Dovranno astenersi dall’alcol; 
  • L’uso del farmaco DAA (direct-acting antiviral) è limitato in sede di ricerca clinica o nel postpartum; 
  • L’amniocentesi è raccomandata più del prelievo dei villi coriali;
  • Escludere taglio cesareo con sola indicazione Epatite C; 
  • Evitare monitoraggio fetale interno, rottura delle membrane prolungata e episiotomia.

Diagnosi e definizione di infezione

Acuta: i primi 6 mesi dopo esposizione a HCV. Asintomatica nel 75% dei casi. Quando i sintomi si verificano, essi includono dolore addominale, nausea, perdita di peso, ittero o malessere. Il 15% degli individui infetti eliminano il virus spontaneamente entro 6 mesi dall’infezione.

Cronica: il virus non viene eliminato e viene ospitato in corpo per il resto della vita. Esso è responsabile della morbidità e mortalità per HCV. Asintomatico, sebbene può danneggiare progressivamente il fegato con serie conseguenze. Il 15-30% dei pazienti con infezione HCV cronica sviluppano cirrosi entro 20 anni. Il 27% di essi con cirrosi svilupperanno carcinoma epatocellulare (HCC) entro 10 anni. Quest’ultimo è la prima causa di morte da infezione HCV.

Epidemiologia-incidenza:

  • In tutto il mondo, l’ 8% delle gravide sono infette dall’ epatite C; 
  • Negli Stati Uniti, la prevalenza stimata per infezione prenatale da HCV è 1-2.5%.

Livelli sierici nelle donne gravide infette

Dal documento Hepatitis C in pregnancy: screening, treatment, and management: 

  • I livelli sierici di alanina amino transferasi (ALT), tendono a diminuire durante il secondo e il terzo trimestre nelle gravidanze complicate da HCV e ritornano a livelli pregravidici dopo il parto.
  • Di contro, i livelli sierici di RNA HCV potrebbero aumentare nelle donne infette durante il secondo e il terzo trimestre della gravidanza. I ricercatori suppongono che questo incremento possa essere legato ad una down-regulation della risposta immunologica materna.

Quali outcomes in gravidanza?

L’infezione HCV è associata a diversi outcomes (risultati) avversi. E’ stato scoperto che i bambini nati da madre affetta con HCV hanno più probabilità di essere small for gestional age (SGA, ovvero di basso peso) o di necessitare alla nascita di ventilazione assistita. Un altro studio ha rilevato parto pretermine e anomalie congenite. Inotre, le donne affette da infezione hanno un rischio più elevato di colestasi intraepatica in gravidanza (ICP).

Screening / Work-up:

Effettuare lo screening anticorpi anti-HCV nelle donne con fattori di rischio alla loro prima visita prenatale.

Fattori di rischio Epatite C – Hepatitis C in pregnancy: screening, treatment, and management

La diagnosi di infezione HCV dipende dalla rivelazione degli anticorpi anti-HCV e HCV RNA. 

  • Se i risultati iniziali sono negativi, lo screening HCV dovrebbe essere ripetuto in gravidanza nelle donne con persistenti/nuovi fattori di rischio per infezione da HCV (esempio: nuovo o continuo uso di droghe iniettate o intranasali); 
  • Quando il risultato è positivo: infezione HCV attiva (acuta o cronica) o infezione passata risolta o falso positivo.

In caso di positività

Se è positivo eseguire PCR, test quantitativo dell’acido nucleico per HCV RNA:

  1. Con HCV RNA nel sangue: infezione attiva (1-3 settimane dopo l’esposizione);
  2. In una paziente con HCV RNA negativa entro gli ultimi sei mesi ma con riscontro di positività virale: infezione acuta da HCV confermata;
  3. Quando una paziente non ha testato precedentemente l’epatite C tramite anticorpi anti-HCV e HCV RNA non è possibile basarsi sul risultato positivo del test per distinguere la forma acuta da quella cronica.

Esposizione negli ultimi mesi

Infine, se una donna che potrebbe essere stata esposta al virus HCV negli ultimi mesi ha un test negativo per gli anticorpi anti-HCV, eseguire comunque PCR perchè la paziente potrebbe non essere ancora sieroconvertita. Per le donne con infezione attiva HCV, eseguire pertanto PCR per stabilirne la linea di base della carica virale. Test di laboratorio di base dovrebbero includere: bilirubina, ALT, aspartato aminotransferas (AST), albumina, piastrine, tempo di protrombina. Stabilirne il genotipo per il trattamento futuro.

Recommended testing sequence for identifying current hepatitis C virus infection – da Hepatitis C in pregnancy: screening, treatment, and management. Nelle donne gravide con HCV positivo effettuare lo screening di altre malattie sessualmente trasmesse come HIV, sifilide, gonorrea, clamidia e epatite B (HBV).

Trattamento:

  • Suggerire ai pazienti con HCV, incluse le gravide, l’astensione dall’alcol;
  • Nessuna delle terapie antivirali (seconda generazione DAA) è raccomandata per infezione HCV nella gravida; 
  • La ribavirina è controindicata in gravidanza per i suoi effetti embriocidi e teratogeni in tutti le specie animali studiate; 
  • I direct-acting antiviral (DAA) devono essere utilizzati solo nell’ambito di una sperimentazione clinica o nel trattamento antivirale postpartum, poiché non sono attualmente approvati per l’uso in gravidanza.

Trasmissione perinatale: madre-figlio

È stata descritta la trasmissione perinatale del virus HCV la cui frequenza è estremamente variabile nei diversi studi: dallo 0,6% all’87% in lavori su piccoli gruppi di neonati ad alto rischio. E’ stato ipotizzato che l’infezione possa essere trasmessa dalla madre al bambino per diverse vie: in utero, al momento del parto attraverso l’allattamento. Sembra comunque che l’infezione si verifichi durante il parto.

Manifestazione spesso asintomatica

L’infezione da HCV è caratterizzata da un quadro clinico di lieve entità con un esordio insidioso con ittero e malessere. Spesso, la sintomatologia può essere anche completamente assente. Il 50% dei pazienti infettati sviluppa un’epatite cronica che può evolvere verso la cirrosi. Nei nati da madri che presentano anticorpi anti-HVC sono state osservate diverse modalità di manifestazione dell’infezione: bambini con viremia transitoria, normali livelli sierici di transaminasi, assenza di Ab anti HCV; un quadro acuto con elevazione dei livelli sierici di transaminasi, presenza di Ab anti HCV e presenza di HCV-RNA nel sangue fino a 18 mesi; un quadro di epatite cronica asintomatica con valori sierici di transaminasi fluttuanti.

Diagnosi

Dal 1990, sono disponibili test sierologici, per la ricerca di Ab anti-HCV in soggetti con sospetta infezione perinatale. La diagnosi viene confermata mediante la ricerca di HCV-RNA con la PCR, tale metodica sembra essere attualmente la più sensibile.

Prevenzione e trattamento

La prevenzione dell’infezione perinatale dell’epatite C si basa, quindi, sulla ricerca per gli Ab anti-HCV nel siero di donne gravide. Inoltre, non esiste al momento attuale alcun vaccino per la prevenzione della malattia. Per il trattamento dell’infezione cronica da HCV è stato approvato l’uso dell’interferone-alfa.

Parto e Allattamento

Non è noto se la modalità di parto influisca sulla trasmissione perinatale del virus HCV. Tuttavia in uno studio è stata riportata una frequenza significativamente maggiore di infezione nei nati da parto per via vaginale (32%) rispetto ai nati da parto con taglio cesareo (6%). Molte delle madri HCV positive erano coinfettate con l’HIV. I dati sulla trasmissione del virus HCV durante l’allattamento sono contrastanti. è stata suggerita una correlazione tra elevata attività di malattia (titolo anticorpale elevato, valori di transaminasi e di HCV RNA elevati) e riscontro di HCV RNA nel latte materno con conseguente aumentata possibilità di trasmissione della malattia attraverso questa via. D’altra parte, in diversi studi non è stata dimostrata la trasmissione del virus attraverso l’allattamento, quindi non vi sono controindicazioni precise, ufficialmente riconosciute, per l’allattamento materno in donne HCV infette.

Metodi per ridurre la trasmissione verticale del virus

Diagnosi prenatale

Richiesti i test di diagnosi prenatale invasiva; alle donne va consigliato che i dati circa il rischio della trasmissione verticale sono rassicuranti ma hanno dei limiti; l’amniocentesi è raccomandata rispetto la villocentesi (data la mancanza di dati su quest’ultima).

Il travaglio

Diversi fattori nel travaglio potrebbero aumentare il rischio di trasmissione verticale di HCV quale monitoraggio fetale interno, rottura prolungata delle membrane ed episiotomia. Uno studio per esempio ha riportato che la rottura delle membrane per più di 6 ore è associata ad un aumento di rischio di trasmissione.

Modalità del parto

Il TC non è raccomandato come UNICA indicazione da HCV. Questo perchè la modalità del parto – vaginale vs TC – non ha dimostrato fattori di rischio per la trasmissione verticale del virus.

Allattamento

L’allattamento non sembra essere responsabile della trasmssione verticale dell’infezione in caso di HCV. Perciò ACOG e CDC (Centers for Disease Control and Prevention) affermano che l’allattamento è sicuro nelle donne con infezione da HCV. Comunque le raccomandazioni CDC suggeriscono di astenersi allo stesso in caso di ferite sanguinanti dei capezzoli o co-infezione da HIV.

Assistenza al neonato

Poichè gli anticorpi anti-HCV possono essere trasmessi attraverso la placenta, la misurazione dei livelli sierici nel neonato dopo il parto non è indicativa ai fini diagnostici. L’ American Academy of Pediatrics e il Centers for Disease Control and Prevention raccomandano lo screening ai neonati nati da madre positiva all’infezione da HCV a 18 mesi dalla nascita o esame HCV RNA (in caso ad esempio di forte ansietà della famiglia) in due occasioni, a 2 e 6 mesi dalla nascita.

Conclusioni

Spero come sempre che l’articolo sopra possa essere stato utile.Vi ricordo che la sezione dedicata all’Epatite C la troviamo pure nelle linee guida italiane Gravidanza Fisiologica 2011 e nelle Nice guidelines. Un altro documento utile che riassume tutte le patologie del fegato in gravidanza, pubblicato dall’American College of Gastronterology, è Liver Disease and Pregnancy.

Se la persona affetta da epatite C è il padre

Il virus dell’epatite C, come è noto, si trasmette attraverso il contatto con sangue infetto. Abbiamo recentemente dimostrato in un gruppo di bambini italiani che se il padre ha l’epatite C cronica il nascituro ha un maggior rischio di contrarre l’infezione solo se anche la madre è infetta. Questi dati confermano che il rischio di trasmissione intrafamiliare da padre a figlio in paesi come l’Italia è bassissimo e addirittura trascurabile.

Rischio personale per una donna affetta da epatite C

In una donna con epatite cronica da virus C in buon compenso funzionale, senza concomitanti malattie di rilievo o complicanze ostetriche, la gravidanza non costituisce un rischio di aggravamento della malattia di fegato.

Conclusioni

Globalmente il rischio di trasmissione dell'infezione da madre con epatite C al proprio figlio è attorno al 6%. I fattori di rischio più importanti sono, appunto: la viremia materna, ovvero la presenza nel sangue circolante del genoma virale (HCV RNA), dimostrabile e quantificabile nel siero con metodiche molto sensibili come la polymerase chain reaction (PCR). Se non c'è evidenza di viremia nel siero materno durante la gravidanza (HCV RNA assente = PCR negativa) il rischio di trasmissione dell'infezione al neonato è molto basso (0.3%). La presenza di viremia (HCV RNA presente = PCR positiva) comporta un rischio di trasmissione di circa il 6% (1 bambino infetto ogni 20 nati). Alcuni studi supportano l’ipotesi che quanto più sia elevata la viremia tanto maggiore sia il rischio di trasmissione, ma ancora non è possibile né quantificare il rischio né validare in modo assoluto questa associazione. È importante notare che l'infezione può essere trasmessa anche se la concentrazione di virus circolante è bassa; la tossicodipendenza materna, attiva o pregressa aumenta il rischio di trasmissione; sembra che questo sia dovuto al fatto che i linfociti di queste mamme sono spesso infettati e potrebbero fungere da serbatoio del virus; la coinfezione materna con virus C e virus dell'AIDS (HIV) è sempre stata associata a un maggior rischio di trasmissione del virus C, sia per l'immunodepressione indotta dall'HIV, sia perché la mamma HIV positiva è spesso anche tossicodipendente. Globalmente il rischio di trasmissione da madre coinfetta HCV-HIV è circa 10% (1 bambino infetto ogni 10 nati).

I fattori di rischio da tenere in considerazione per una donna affetta da epatite C che desidera avere un figlio sono, oltre a quelli già considerati (viremia presente, alti livelli di viremia, tossicodipendenza e coinfezione con HIV), genotipo virale, livelli di transaminasi, trasmissione dell’infezione già verificatasi in una precedente gravidanza, parto vaginale rispetto al cesareo in elezione, anche se in letteratura scientifica non si trova conferma della loro importanza. È invece ragionevole pensare che tutte le manovre ostetriche che favoriscono il contatto del sangue materno con quello del neonato possano teoricamente aumentare il rischio di trasmissione, non esistono evidenze certe che giustifichino particolari precauzioni al momento del parto.

Non è possibile per ora azzerare il rischio di contagio, anche se la probabilità che una madre senza evidenza di virus in circolo (PCR negativa) infetti il figlio è vicina allo zero.

Nel 70% dei casi la trasmissione da madre a figlio avviene durante il parto, quando è maggiore il rischio di commistione tra sangue materno e fetale. È possibile tuttavia anche la trasmissione intrauterina testimoniata dalla positività di HCV RNA in alcuni neonati già alla nascita.

L’allattamento al seno è consigliato, dal momento che nessuno studio ha dimostrato che esso aumenti il rischio di trasmissione. Il latte materno ha note proprietà antivirali. L’unica precauzione consigliabile sarà comunque evitare transitoriamente l’allattamento al seno in caso di capezzoli con ragadi e vistosamente sanguinanti.

Le indicazioni pratiche per lo screening dei bambini nati da madre con infezione da virus dell’epatite C sono le seguenti: 

  • Se la madre è positiva per gli anticorpi anti-HCV ma HCV RNA negativa (PCR negativa) durante la gravidanza è sufficiente sottoporre il bambino ad un semplice test sierologico per ricerca degli anticorpi anti-HCV a 18 mesi. Se a quell'epoca il test è positivo significa che vi è stata infezione, dal momento che gli anticorpi acquisiti passivamente dalla madre alla nascita scompaiono entro questo lasso di tempo. In caso di positività si procede ad eseguire la PCR per valutare la viremia e le transaminasi per valutare l'eventuale malattia epatica.
  • Se la madre è HCV RNA positiva in gravidanza si esegue una valutazione delle transaminasi e della viremia del bambino al terzo mese di vita. Se il bimbo risulta viremico (PCR positivo) o comunque ha transaminasi alterate, è necessaria una presa in carico specialistica per iniziare l’opportuno follow up. Se al terzo mese di vita il bimbo non è viremico (PCR negativo) e le transaminasi sono normali sarà sufficiente eseguire un prelievo per ricercare gli anticorpi anti-HCV a 18 mesi di vita.

Il bambino al quale viene riscontrata l’infezione andrà seguito regolarmente, dato che l'infezione stessa tende a cronicizzare in circa l’80% dei casi.

La malattia di fegato che si associa all'infezione da virus C durante tutta l’età pediatrica è di solito modesta se confrontata con quella dell’adulto. L’infezione non determina abitualmente la comparsa di sintomi e non interferisce con lo sviluppo psicofisico. Tuttavia l’epatite C in età pediatrica non tende alla guarigione spontanea. È stato dimostrato che la progressione del danno epatico sia correlata alla durata della malattia e all’età del paziente (quanto più lunga sarà la durata della malattia e quanto più grande sarà il paziente tanto maggiore sarà il danno accumulato a livello del fegato). Per tale motivo, la persistenza del danno epatico indotto dal virus per molti anni può indurre una fibrosi più o meno grave nell'età adulta. Esistono rare eccezioni in cui una malattia persistentemente e particolarmente attiva può sfociare in cirrosi già in età pediatrica (‹2% dei casi).

Attualmente l’unica terapia disponibile per i bambini con età superiore a 3 anni e con infezione cronica da virus dell’epatite C è la combinazione di interferone pegilato alfa e ribavirina. La terapia, analogamente a quanto già successo per gli adulti, dura 48 settimane per le infezioni da genotipo virale 1 e 4 e 24 settimane per le infezioni da genotipo virale 2 e 3. L’efficacia e la sicurezza della terapia in età pediatrica sono migliori rispetto all’adulto. I bambino tollerano meglio (quindi con minori effetti collaterali) la terapia che è efficace in circa il 50% delle infezioni da genotipo 1 e 4 e 90% di quelle da genotipo 2 e 3.

Sono da poco cominciati anche in alcuni centri italiani le prime sperimentazioni pediatriche dei nuovi farmaci antivirali ad azione diretta. Sulla scia di quanto già visto per gli adulti, le aspettative per tali sperimentazioni sono alte. Questi farmaci sono facili da somministrare assumendosi interamente per via orale, hanno scarsi effetti collaterali e un’elevata efficacia indipendentemente dal genotipo virale e dallo stadio di malattia. I tempi per il completamento di queste sperimentazioni e la messa in commercio anche per l’età pediatrica dei nuovi farmaci non è prevedibile, ma verosimilmente saranno necessari ancora alcuni anni.

Ad una donna anti-HCV positiva che desidera un figlio è consigliabile rivolgersi a un centro competente per un’accurata messa a punto della situazione epatologica con valutazione dei fattori di rischio sopra menzionati. Se la donna è negativa per HCV RNA nel siero il rischio di trasmissione, come già detto, è minimo. Se viceversa è HCV RNA positiva e vi sono le condizioni idonee a un trattamento, deve essere valutata la possibilità di iniziare la terapia con inibitori virali ad azione diretta. La negativizzazione della PCR HCV è la miglior garanzia di non trasmettere l’infezione al bambino. Qualora la terapia fosse controindicata, rifiutata o inefficace, sarà comunque opportuno un colloquio esaustivo con lo specialista e il medico di fiducia.

Avere cura di sé stesse e del proprio bambino è moralmente obbligatorio.

Fonti

  • Rai News;
  • Meyer Firenze;
  • Bambino Gesù Roma;
  • Istututo Superiore di Sanità.

 

Federica Cappelletti
Giornalista Medico Scientifica
Editor in Chief

 

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